研究・業績

骨軟部腫瘍研究

スタッフ

軟部肉腫研究

講師
永野 昭仁
大学院生
河村 真吾

概要

Ewing 肉腫や明細胞肉腫など、染色体相互転座により様々な融合遺伝子が発現し、腫瘍発生に深く関与している事が明らかとなってきています。Ewing 肉腫は小児の悪性骨軟部腫瘍の中では2番目に多く、また特に悪性度が高い事が特徴であり、新たな治療法の確立が望まれています。

本研究グループではEwing肉腫や明細胞肉腫などの病態、分子メカニズムを解明し、その特性を利用した分子標的治療の開発を目指し研究を行っています。

実績

EWS/Fli-1の融合遺伝子が血管内皮細胞増殖因子を調節している

血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は腫瘍の血管増生に関与していると言われています。Ewing肉腫細胞の持つ融合遺伝子に特異的なsiRNAを用いると、このVEGFの遺伝子の発現を抑制することがわかりました。(左図)
VEGFに対するsiRNAを用いると、Ewing肉腫細胞の増殖を抑制することができると判明しました。(右図)

修飾型siRNAを用いることで、さらに腫瘍抑制効果を

Ewing肉腫に特異的な融合遺伝子に対する、siRNA(siEF)に芳香族修飾を加えたsiEFpの合成に成功しました(左図)。
このsiEFpを用いるとより強力な腫瘍細胞増殖抑制効果があることが判明しました(右図)。

オーロラキナーゼ、サイクリン依存キナーゼを抑制で腫瘍増殖抑制

オーロラキナーゼや、サイクリン依存キナーゼは細胞周期に関与する因子で多くの腫瘍細胞で過剰発現していると言われています。この二つに対する阻害因子であるJNJ-7706621(左図)を用いる事で、Ewing肉腫の細胞増殖を抑制する事ができるとわかりました(右図)。

融合遺伝子EWS/ATF1のトランスジェニックマウスを樹立

EWS/ATF1の発現を誘導したトランスジェニックマウスから軟部腫瘍を発生させることに成功しました。さらに,腫瘍の起源が神経提由来の細胞であることを証明しました。

業績リスト

  1. Yamada K, Ohno T, Aoki H, Semi K, Watanabe A, Moritake H, Shiozawa S, Kunisada T, Kobayashi Y, Toguchida J, Shimizu K, Hara A, Yamada Y. EWS/ATF1 expression induces sarcomas from neural crest-derived cells in mice. J Clin Invest 123: 600-610, 2013.
  2. Matsuhashi A, Ohno T, Kimura M, Hara A, Saio M, Nagano A, Kawai G, Saitou M, Takigami I, Yamada K, Okano Y, Shimizu K. Growth Suppression and Mitotic Defect Induced by JNJ-7706621, an Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinases and Aurora Kinases. Curr Cancer Drug Targets 12: 625-639, 2012.
  3. Takigami I, Ohno T, Kitade Y, Hara A, Nagano A, Kawai G, Saitou M, Matsuhashi A, Yamada K, Shimizu K. Synthetic siRNA targeting the breakpoint of EWS/Fli-1 inhibits growth of Ewing sarcoma xenografts in a mouse model. International journal of cancer 128: 216-226, 2011.
  4. Nagano A, Ohno T, Shimizu K, Hara A, Yamamoto T, Kawai G, Saitou M, Takigami I, Matsuhashi A, Yamada K, Takei Y. EWS/Fli-1 chimeric fusion gene upregulates vascular endothelial growth factor-A. International journal of cancer 126: 2790-2798, 2010.
  5. Yamamoto T, Ohno T, Wakahara K, Nagano A, Kawai G, Saitou M, Takigami I, Matsuhashi A, Yamada K, Shimizu K. Simultaneous inhibition of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase pathways augment the sensitivity to actinomycin D in Ewing sarcoma. Journal of cancer research and clinical oncology 135: 1125-1136, 2009.
  6. Wakahara K, Ohno T, Kimura M, Masuda T, Nozawa S, Dohjima T, Yamamoto T, Nagano A, Kawai G, Matsuhashi A, Saitou M, Takigami I, Okano Y, Shimizu K.  EWS-Fli1 up-regulates expression of the Aurora A and Aurora B kinases. Molecular cancer research : MCR 6: 1937-1945, 2008.
  7. Nozawa S, Ohno T, Banno Y, Dohjima T, Wakahara K, Fan DG, Shimizu K. Inhibition of platelet-derived growth factor-induced cell growth signaling by a short interfering RNA for EWS-Fli1 via down-regulation of phospholipase D2 in Ewing sarcoma cells. The Journal of biological chemistry 280: 27544-27551, 2005.
  8. Dohjima T, Lee NS, Li H, Ohno T, Rossi JJ. Small interfering RNAs expressed from a Pol III promoter suppress the EWS/Fli-1 transcript in an Ewing sarcoma cell line. Mol Ther 7: 811-816, 2003.
  9. Dohjima T, Ohno T, Banno Y, Nozawa Y, Wen-yi Y, Shimizu K. Preferential down-regulation of phospholipase C-beta in Ewing's sarcoma cells transfected with antisense EWS-Fli-1. British journal of cancer 82: 16-19, 2000.
  10. Ohno T, Ouchida M, Lee L, Gatalica Z, Rao VN, Reddy ES. The EWS gene, involved in Ewing family of tumors, malignant melanoma of soft parts and desmoplastic small round cell tumors, codes for an RNA binding protein with novel regulatory domains. Oncogene 9: 3087-3097, 1994.
  11. Ohno T, Rao VN, Reddy ES. EWS/Fli-1 chimeric protein is a transcriptional activator. Cancer Res 53: 5859-5863, 1993.

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