サルコペニアに関する研究

サルコペニア（骨格筋量および筋力の低下）が、肝硬変患者さんの合併症、生存率、さらには生活の質（QOL：quality of life）に悪影響を及ぼすことを報告してきました。また当科は、日本肝臓学会が提唱する「肝疾患におけるサルコペニア判定基準（第1版）」の作成に関わり、現在はその改訂作業に取り組んでいます。

肝性脳症の治療に関する研究

肝性脳症は、臨床的徴候（羽ばたき振戦、傾眠など）が明らかな顕性脳症と、それらの異常が認められない不顕性脳症（ミニマル脳症）に大別されます。近年、肝性脳症に対して様々な新規薬剤が登場し、その有効性が報告されています。当科は、それら新規治療法の実臨床における長期の有効性や安全性、また治療に難渋する症例に対する有効な治療法の開発に関する臨床研究を行っています。

不顕性肝性脳症の診断に関する研究

不顕性肝性脳症は、本人や周囲が気づかない認知・運動機能の低下をきたすため、転倒や交通事故のリスクが高まり、予後も低下することが報告されています。不顕性脳症の診断には精神神経機能検査（NP-test）が使用されていましたが、汎用性に乏しいため簡便な診断方法の開発が望まれていました。近年、iPadを使用した新しい不顕性脳症の診断方法（ストループテスト）が開発され、その有用性が報告されています。当科は、日本人におけるストループテストの診断基準の設定、またその有用性に関する全国多施設共同研究を行っています。

骨粗鬆症に関する研究

肝硬変患者さんでは骨粗鬆症・骨折の合併が多いことが報告がされています。当科では、近年開発された新規骨強度評価法（海綿骨スコア）を用いて、肝硬変と骨病変の関連に関する調査・研究を行っています。

その他の合併症に関する研究

肝硬変は睡眠障害、筋痙攣（こむら返り）、難治性腹水、搔痒症（痒み）など、さまざまな症状を合併します。それら合併症の頻度、重症度、さらには治療法やその有効性・安全性について、全国多施設共同研究を行っています。

超音波内視鏡下吸引針生検（EUS-FNA）の適応拡大に関する研究

超音波内視鏡を用いて消化管周囲の臓器・病変の針生検を行うEUS-FNAは、膵臓を中心に行われていたこの手技を、縦隔・腹腔内・骨盤腔内の広範な臓器・リンパ節病変に適用し、また、リンパ腫の診断など消化器以外の疾患にも適応を広げるなど、数多くの研究成果を報告してきました。現在もさらなる適応拡大、正診率向上に取り組んでいます。

EUS-FNAを応用した治療手技の開発

膵仮性嚢胞・膵膿瘍に対するドレナージ、感染性膵壊死に対する内視鏡的壊死組織除去術、胆管ドレナージや胆管結石治療などのEUS-FNAを応用した治療手技を国内において先駆けて行ってきました。特に、ERCPが困難な症例に対する、胆管ドレナージ有用性の研究について現在、精力的に取り組んでいます。

総胆管結石に対する内視鏡治療に関する研究

総胆管結石に対する内視鏡治療の成績・長期予後を検討することにより、より良い治療法の研究開発を行っています。

胆道閉塞に用いる胆道ステントに関する研究

切除不能悪性胆道閉塞に対する胆道ステントの研究・開発を国内外の施設・企業とともに行っており、数多くの研究成果を報告しています。

膵癌に対する放射線治療における過酸化水素を用いた増感作用に関する研究

膵癌細胞をマウスに移植し、過酸化水素を投与後に放射線照射を行うことにより、どの程度の放射線への増感作用があるかを検討しています。また、膵臓へ超音波内視鏡下に過酸化水素を局注する手技を確立するために、動物モデルを使用し手技の実現性や安全性についても検討しています。

膵癌化学療法における栄養補助療法に関する研究

栄養状態が膵癌化学療法における有害事象、有効性、予後に与えるに影響について検討しています。また、栄養支持療法を行うことによる化学療法の効果、副作用、予後への影響に関して研究を行なっています。

内視鏡治療に関する研究

特に力をいれているのが内視鏡治療に関する研究です。当科では上部、下部消化管腫瘍の内視鏡治療を数多く手掛けています。消化管腫瘍に対する内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）に関する臨床成績をまとめ、発表しております。
また今後増加していくと予想されるピロリ菌除菌後に発生する胃癌や、心疾患や脳疾患のために抗血栓薬を服用している方の内視鏡診療、高齢化社会に対応すべく高齢者における内視鏡診療の在り方、など内視鏡診療に関する研究を行い、未明の課題を明らかにすることに挑戦しています。

他施設共同研究

他施設共同研究にも参加しており、

• 10㎜以下の十二指腸非乳頭部上皮性腫瘍に対するCold Snare Polypectomyの有効性および安全性に関する非ランダム化検証的試験
• 抗凝固薬・2剤抗血小板薬内服者における胃内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)後出血に対するポリグリコール酸シート・フィブリン糊併用被覆法の予防効果に関する検証的臨床研究
• 大腸腫瘍患者に対するクルクミンの発癌予防臨床試験

などに登録しております。

内視鏡治療以外の臨床研究

内視鏡治療以外に関しても臨床研究を行っております。血液グループとも連携し消化管の悪性リンパ腫に関する研究も行っております。特に当科では小腸内視鏡検査も積極的に行っており、悪性リンパ腫の小腸病変に関して発表してきました。炎症性腸疾患に関しても治療内容をまとめ、今後の治療に役立てるよう努力しております。

1.造血器疾患におけるトリプトファン代謝の役割

近年、必須アミノ酸であるトリプトファンの代謝酵素であるIndoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)が、腫瘍免疫および移植免疫の分野において注目され、それらの研究が急速に進んでいます。トリプトファンは生体内において種々の生理活性物質の素材となることが知られていますが、トリプトファンの重要な代謝経路であるキヌレニン経路は、肝臓以外の臓器ではIDOによって律速され、トリプトファンからキヌレニンが生成されます。IDO存在下においては局所でトリプトファン代謝が亢進し、局所におけるトリプトファンが枯渇し、さらにキヌレニン等の代謝産物の増加により局所におけるT細胞の動員および活性化が抑制、制御性T細胞が誘導されます。この腫瘍免疫の低下は腫瘍形成・進展あるいは治療に対する反応性、さらには予後にも影響することがわかってきています。
我々は以前より悪性リンパ腫を中心とした造血器疾患におけるトリプトファン代謝の役割を検討し、以下の成果を報告しています。

• 悪性リンパ腫や急性白血病症例における血清キヌレニン値の予後因子としての有用性を報告しました。 Serum concentration of L-kynurenine predicts the clinical outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Yoshikawa T, Hara T, Tsurumi H, Goto N, Hoshi M, Kitagawa J, Kanemura N, Kasahara S, Ito H, Takemura M, Saito K, Seishima M, Takami T, Moriwaki H.　Eur J Haematol. 2010 Apr;84(4):304-9. Serum concentrations of l-kynurenine predict clinical outcomes of patients with peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified. Shibata Y, Hara T, Matsumoto T, Nakamura N, Nakamura H, Ninomiya S, Kitagawa J, Goto N, Nannya Y, Ito H, Kito Y, Miyazaki T, Takeuchi T, Saito K, Seishima M, Takami T, Moriwaki H, Shimizu M, Tsurumi H.　HematolOncol. 2017 Dec;35(4):637-644. High serum concentration of L-kynurenine predicts unfavorable outcomes in patients with acute myeloid leukemia. Mabuchi R, Hara T, Matsumoto T, Shibata Y, Nakamura N, Nakamura H, Kitagawa J, Kanemura N, Goto N, Shimizu M, Ito H, Yamamoto Y, Saito K, Moriwaki H, Tsurumi H.　Leuk Lymphoma. 2016;57(1):92-8.
• DLBCL症例における腫瘍組織IDO発現の予後因子としての有用性を報告しました。 Indoleamine 2,3-dioxygenase in tumor tissue indicates prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Ninomiya S, Hara T, Tsurumi H, Hoshi M, Kanemura N, Goto N, Kasahara S, Shimizu M, Ito H, Saito K, Hirose Y, Yamada T, Takahashi T, Seishima M, Takami T, Moriwaki H.　Ann Hematol. 2011 Apr;90(4):409-16.
• さらにDLBCL、AML症例において血清キヌレニン値とIDO発現の組み合わせることによってより正確に疾患予後を予測できることを報告しました。 Indoleamine 2,3-dioxygenase expression and serum kynurenine concentrations in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Ninomiya S, Hara T, Tsurumi H, Goto N, Saito K, Seishima M, Takami T, Moriwaki H.　Leuk Lymphoma. 2012 Jun;53(6):1143-5. Prognostic value of the combination of serum l-kynurenine level and indoleamine 2,3-dioxygenase mRNA expression in acute myeloid leukemia. Hara T, Matsumoto T, Shibata Y, Nakamura N, Nakamura H, Ninomiya S, Kitagawa J, Nannya Y, Shimizu M, Ito H, Saito K, Tsurumi H.Leuk Lymphoma. 2016 Sep;57(9):2208-11.
• 悪性リンパ腫、大腸癌、肝臓癌発がんモデルを用いて、トリプトファン代謝がその発症に関与していることを明らかとした上で、IDOの発現を抑制することによって発がんを抑制することができることを明らかにしました。 Effects of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor in non-Hodgkin lymphoma model mice. Nakamura N, Hara T, Shimizu M, Mabuchi R, Nagano J, Ohno T, Kochi T, Kubota M, Shirakami Y, Goto N, Ito H, Saito K, Tanaka T, Moriwaki H, Tsurumi H.　Int J Hematol. 2015 Sep;102(3):327-34. The Role of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Diethylnitrosamine-Induced Liver Carcinogenesis. Shibata Y, Hara T, Nagano J, Nakamura N, Ohno T, Ninomiya S, Ito H, Tanaka T, Saito K, Seishima M, Shimizu M, Moriwaki H, Tsurumi H.　PLoS One. 2016 Jan 4;11(1):e0146279. Suppression of azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in rats by 1-methyltryptophan, an inhibitor ofindoleamine 2,3-dioxygenase. Ogawa K, Hara T, Shimizu M, Ninomiya S, Nagano J, Sakai H, Hoshi M, Ito H, Tsurumi H, Saito K, Seishima M, Tanaka T, Moriwaki H.　Cancer Sci. 2012 May;103(5):951-8.
• 造血器腫瘍間でのIDO活性を比較し、骨髄異形成症候群においてIDO活性が上昇していることを明らかにしました。 Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity Is Increased in Myelodysplastic Syndrome Patients. Yamaguchi K, Ninomiya S, Matsumoto T, Nakamura N, Nakamura H, Kitagawa J, Kanemura N, Hara T, Fujigaki S, Yamamoto Y, Saito K, Tsurumi H, Shimizu M. Hemato. 2020, 1, 77-85.
• CD19 CART療法において、腫瘍細胞のIDO発現が効果抑制因子であること報告しました。（留学先での論文） Tumor indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibits CD19-CAR T cells and is downregulated by lymphodepleting drugs. Ninomiya S, Narala N, Huye L, Yagyu S, Savoldo B, Dotti G, Heslop HE, Brenner MK, Rooney CM, Ramos CA.Blood. 2015 Jun 18;125(25):3905-16.

今後も造血器疾患を中心にトリプトファン代謝がどのように病態に関わっているのか検討を重ね、臨床応用の基盤となる研究を進めます。

2.悪性リンパ腫の予後因子解析

DLBCLを中心とした中高悪性度リンパ腫に対する予後因子としては以前より多くの報告があり、一般的にはInternational prognostic index (IPI)が用いられてきました。その後抗CD20抗体Rituximabが臨床導入され、DLBCLの予後が改善するとIPIはその有用性が疑問視されるようになり、新たにRevised IPIが提唱されました。またT細胞性リンパ腫ではprognostic index for PTCL-U (PIT)が臨床的には用いられているものの、DLBCLにおけるIPIあるいはR-IPIほど広く用いられているとは言えないのが現状です。

DLBCLなどでは、予後予測モデルに基づいて治療法を選択するという層別化治療が可能であり、正確な予後因子の特定は臨床上極めて重要です。特に特定の腫瘍特異的バイオマーカーは、予後因子のみならず、治療標的にもなり得るため、その認識は意義深いと考えられます。
当研究室では以下のような予後因子を報告しています。

Rituximab導入前のDLBCLに対して
可溶性Fas、可溶性IL-2受容体(sIL-2R) 、可溶性TNF受容体(sTNF-R)
Rituximab導入後のものでは、
可溶性Fas、血清キヌレニン、sIL-2R、IL-18、可溶性CD27
末梢性T細胞リンパ腫に対して
sIL-2

当研究室のこれらの取り組みはNature Reviewに紹介されるなど世界的にも評価されています。今後も治療の層別化を目的とした血清バイオマーカーの検討を進めていきます。

3.高齢化社会に対応した造血器疾患治療

岐阜大学の血液内科での治療に年齢制限はありません。90歳以上の方にも、ADLやPSを考慮の上、抗がん剤治療を行っています。今後、高齢化が進み、多くの合併症を持った造血器疾患患者の増加が予想されます。

我々は、これまで、心機能の低下が予想されるDLBCL患者に対してのR-THP-COP療法の有用性を臨床試験にて明らかにしています。 R-THP-COP versus R-CHOP in patients younger than 70 years with untreated diffuse large B cell lymphoma: A randomized, open-label, noninferiority phase 3 trial. Hara T, Yoshikawa T, Goto H, Sawada M, Yamada T, Fukuno K, Kasahara S, Shibata Y, Matsumoto T, Mabuchi R, Nakamura N, Nakamura H, Ninomiya S, Kitagawa J, Kanemura N, Nannya Y, Katsumura N, Takahashi T, Kito Y, Takami T, Miyazaki T, Takeuchi T, Shimizu M, Tsurumi H.　HematolOncol. 2018 Oct;36(4):638-644

この結果により、心機能低下患者の治療としてTHP-COP療法の有用性が、日本血液学会、造血器腫瘍診療ガイドラインに記載されています。

また、骨格筋の萎縮であるサルコペニアにも注目し、予後因子としての有用性や、発症のメカニズム解明を行っています。 Prognostic impact of skeletal muscle assessed by computed tomography in patients with acute myeloid leukemia. Nakamura N, Ninomiya S, Matsumoto T, Nakamura H, Kitagawa J, Shiraki M, Hara T, Shimizu M, Tsurumi H.　Ann Hematol. 2019 Feb;98(2):351-359. Low Levels of Serum Tryptophan Underlie Skeletal Muscle Atrophy. Ninomiya S, Nakamura N, Nakamura H, Mizutani T, Kaneda Y, Yamaguchi K, Matsumoto T, Kitagawa J, Kanemura N, Shiraki M, Hara T, Shimizu M, Tsurumi H.　Nutrients. 2020 Apr 1;12(4):978.

岐阜大学では、高齢化社会においても、安心して血液疾患の治療受けていただけるように研究を進めていきます。